Эфир холестерола формула

Из чего состоит холестерин: состав, свойства, формула, структура



Не стоит холестерин путать с жирами. Это особое воскообразное вещество, которое имеет свое строение, свойства и структурную формулу. Он относится к стероидам, потому что в его составе обнаружены циклические структуры.

Оглавление:

Структурная формула холестерина записывается так: С27Н46О. Она была открыта в 1888 году, хотя до этой поры учеными использовалась ошибочная химическая формула холестерина — С26Н44О. Его молекулярная масса равна 386.654 г/моль. В нормальных условиях в очищенном виде он представляет собой вещество, состоящее из маленьких кристалликов. Их температура плавления около 149 °С. При дальнейшем повышении температуры они закипают (около 300°С).

Впервые свое внимание на строение холестерина обратили два химика из Германии. Это были А.Виндаус и Г.Виланд. Они получили данное вещество из кожного жира и проанализировали его состав. На основе их выводов и дальнейших открытий ученых можно рассматривать свойства этого вещества.

Строение и свойства холестерина

Вы очень сильно рискуете, если имеете высокий холестерин! МИНЗДРАВ РФ утверждает, что высокий холестерин — предвестник инфаркта или инсульта!

В крови человека находятся четыре основные группы липидов. Это холестерин и его эфиры, фосфолипиды и триглицериды, а также жирные кислоты. Особый интерес вызывает у большинства людей его строение. Содержится это вещество в клеточных мембранах все живых организмов. В воде он совсем не растворяется, но образует с ней коллоидный раствор. Попадая в воду, кристаллики не растаивают, но они практически не видны глазу из-за своих небольших размеров. Зато при этом четко наблюдается помутнение воды. Легко растворяется в органических растворителях и жирах. Можно наблюдать его полное растворение в ацетоне, бензоле, амиловом и этиловом спирте, уксусной кислоте.



При соединении его с жирными кислотами образуется эфир холестерина.

Основное свойство данного ингредиента заключается в том, что он может образовывать молекулярные комплексы с белками, кислотами, солями, аминами и прочими веществами.

В крови он синтезируется из ланостерина. Воскообразные свойства этого вещества, подаренные ему природой, делают его основой скелета клеток. Это доказывает то, что в каждой клеточке человеческого тела содержится это вещество или в свободном виде, или представляя сложные эфиры. Оно необходимо для поддержания их формы. Огромное количество его содержится в мозге.

До сих пор еще идут споры и точно не определено, из чего состоит и как используется эфирный подвид, поэтому его исследование продолжается в медицинских клиниках.

«ХОЛЕДОЛ – современный препарат, который помогает снизить холестерин без вреда остальным органам за 2 недели!»



Отзывы и комментарии

Отзывов и комментариев пока нет! Пожалуйста, высказывайте свое мнение или что-нибудь уточняйте и добавляйте!

Оставить отзыв или комментарий

Препараты для снижения холестерина

Врачи в один голос утверждают, что Холедол это шедевр фармацефтического производства. Он снижает «плохой» холестерин за 2.

Действие двухфазного концентрата Холестоп наступает уже через 10 минут после попадания в организм.

ДИА-НОВОСТИ

Хочу всё знать!

О Диабете
Типы и виды
Питание
Лечение
Профилактика
Заболевания

ВНИМАНИЕ! ИНФОРМАЦИЯ, ОПУБЛИКОВАННАЯ НА САЙТЕ, НОСИТ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ОЗНАКОМИТЕЛЬНЫЙ ХАРАКТЕР И НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКОМЕНДАЦИЕЙ К ПРИМЕНЕНИЮ. ОБЯЗАТЕЛЬНО ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ВАШИМ ЛЕЧАЩИМ ВРАЧОМ!

Копирование материалов разрешено только с указанием активной ссылки на первоисточник



Источник: http://www.saharniy-diabet.com/holesterin/process-vyrabotki-obrazovaniya/himicheskaya-strukturnaya-formula-sostav-svoystva

Обмен холестерола. Транспорт липидов кровью. Нарушения липидного обмена. Атеросклероз

Тема: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРОЛА. ТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ КРОВЬЮ. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА АТЕРОСКЛЕРОЗ»

1. Биосинтез холестерола: локализация процесса, основные этапы синтеза, регуляторный фермент.

2. Основные пути использования холестерола в организме.Выведение холестерола из организма.

3. Липопротеины крови: схема строения, состав и свойства, классы липопротеинов. Взаимопревращения липопротеинов и их роль в организме.

4. Нарушения метаболизма липопротеинов. Гиперлипопротеинемии — причины возникновения, изменения биохимических показателей крови. Атеросклероз.



5. Клинико-диагностическое значение определение содержания холестерола и липо-протеинов в сыворотке крови. Расчет коэффициента атерогенности.

21.1.1. Исходным соединением для синтеза холестерола является ацетил-КоА (см. 20.2.3, рисунок 20.6). Ферменты, катализирующие реакции синтеза, содержатся в цитоплазме и эндоплазматическом ретикулуме многих клеток. Наиболее активно этот процесс происходит в печени. В организме человека в сутки синтезируется около одного грамма холестерола.

21.1.2. Биосинтез холестерола включает три основные стадии (рисунок 21.1).

Рисунок 21.1 Синтез холестерола.

На первой стадии образуется мевалоновая кислота (рисунок 21.5, а).



На второй стадии мевалоновая кислота превращается в изопентенилпирофосфат («активный изопрен»), 6 молекул которого конденсируются в сквален (рисунок 21.5, б).

На третьей стадии сквален превращается в холестерол (рисунок 21.5, в).

Всего для синтеза 1 молекулы холестерола используется 18 молекул ацетил-КоА: для образования «активного изопрена» требуется 3 молекулы; в последующих реакциях конденсации участвуют 6 молекул «активного изопрена»; 3 × 6 = 18.

21.1.3. Скорость синтеза холестерола в организме регулируется по механизму отрицательной обратной связи (рисунок 21.5, пунктирная стрелка). Фермент β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктаза катализирует лимитирующую реакцию биосинтеза холестерола. Холестерол является корепрессором синтеза данного ферментного белка, что приводит к снижению скорости катализируемой реакции. Поэтому при поступлении избытка холестерола с пищей синтез эндогенного холестерола прекращается.

Холестерол является компонентом биологических мембран, из него в организме образуются стероидные гормоны, витамин D 3 , желчные кислоты (см. 14.1.2). Избыток холестерола превращается в печени в желчные кислоты (см. 20.1.3, рисунок 20.3), а также выделяется с желчью в кишечник и выводится с калом.

21.1.4. Нормальное содержание холестерола в сыворотке крови человека составляет 3,9 – 6,3 ммоль/л. Транспортной формой холестерола в крови являются липопротеины (см. далее 21.4.2). Если нарушается соотношение между поступлением холестерола в организм и его выведением, то содержание холестерола в тканях и крови изменяется. Повышение концентрации холестерола в крови (гиперхолестеролемия) может приводить к развитию атеросклероза и желчно-каменной болезни.

21.2.1. Липиды нерастворимы в воде и поэтому транспортируются кровью в форме надмолекулярных комплексов – липопротеинов. Гидрофобное ядро липопротеинов содержит неполярные липиды (ТАГ, эфиры холестерола), оболочка состоит из амфифильных липидов (фосфолипиды, холестерол) и белков-апопротеинов (см. 15.2.2). Липопротеины различаются по химическому составу, свойствам и функциям. Основными классами липопротеинов являются: 1) хиломикроны, 2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), 3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), 4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

21.2.2. Особенности обмена и биологическая роль различных классов липопротеинов представлены на рисунке 21.2.

Рисунок 21.2. Обмен липопротеинов. ЛПВП — липопротеин высокой плотности; ЛПНП — липопротеин низкой плотности; ЛПОНП — липопротеин очень низкой плотности; ХМ — хиломикрон; ТГ — триацилглицерол; ХС -холестерол; ЭХС — эфир холестерола; ЛПЛ-аза — липопротеинлипаза; ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза.

Хиломикроны (см. также 15.2.2) образуются в стенке кишечника, содержат до 80% ТАГ пищевого происхождения, которые транспортируются кровью в периферические ткани. В кровеносных капиллярах ТАГ подвергаются гидролизу липопротеинлипазой; образующиеся жирные кислоты поступают в ткани, а «остатки» хиломикронов поглощаются клетками печени (рисунок 16.10, пунктирная линия).

ЛПОНП — образуются в печени, являются транспортной формой эндогенных ТАГ. Как и хиломикроны, являются субстратами липопротеинлипазы эндотелия капилляров. После гидролиза ТАГ, ЛПОНП превращаются в ЛПНП.

ЛПНП — образуются в крови из ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. Богаты холестеролом, транспортируют его во внепечёночные ткани. В результате взаимодействия ЛПНП с рецепторами на поверхности мембран холестерол из ЛПНП проникает внутрь клеток, где участвует в образовании клеточных структур и реакциях биосинтеза веществ (см.14.4.1).



ЛПВП – образуются в печени, первоначально состоят преимущественно из белков и фосфолипидов и имеют форму дисков. При помощи фермента ЛХАТ липопротеины этого класса извлекают избыток холестерола из внепечёночных клеток и в форме эфиров доставляют его в печень.

Увеличение содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП и уменьшение содержания ЛПВП способствует развитию атеросклероза. Следовательно, ЛПОНП и ЛПНП – атерогенные липопротеины, ЛПВП –антиатерогенные липопротеины.

Нарушения обмена холестерола

21.3.1. Если нарушается соотношение между поступлением холестерола в организм и его выведением, то содержание холестерола в тканях и крови изменяется. Повышение концентрации холестерола в крови (гиперхолестеролемия) может приводить к развитию атеросклероза и желчно-каменной болезни.

21.3.2. Атеросклероз относится к широко распространенным заболеваниям, которые связывают с развитием в организме гиперлипопротеинемии и сопровождающей ее гиперхолестеролемии. Установлено, что при атеросклерозе в плазме крови повышается содержание фракции ЛПНП, а чаще всего и фракции ЛПОНП, которые относят к атерогенным фракциям, в то время как снижается содержание липопротеинов высокой плотности, которые рассматриваются как антиатерогенные.



Как было отмечено, фракция ЛПНП транспортирует холестерол, синтезированный в печени или клетках кишечного эпителия, в периферические ткани, а фракция ЛПВП осуществляет так называемый обратный транспорт, т. е. удаляет из них холестерол. Как известно, атеросклероз характеризуется отложением холестерола в стенках сосудов, на месте которых со временем образуются утолщения — атеросклеротические бляшки, вокруг которых развивается соединительная ткань (склероз), откладываются соли кальция. Сосуды становятся жесткими, теряют эластичность, ухудшается кровоснабжение тканей, а на месте бляшек могут возникать тромбы.

Антиатерогенная фракция плазмы крови — ЛПВП способна извлекать холестерол из клеточных мембран и фракции ЛПНП за счет двухстороннего обмена и осуществлять их обратный транспорт — от периферических тканей в печень, где холестерол окисляется в желчные кислоты.

В клинической практике используется расчёт отношения всех атерогенных липопротеинов к антиатерогенным. Отражением этого является коэффициент атерогенности (КА). Отсюда и формула коэффициента:

где общий ХС — это весь холестерол, содержащийся в плазме крови, во всех липопротеинах, а ХСЛПВП — это холестерол, входящий в состав антиатерогенных липопротеинов, т.е. «хороший ХС». А разница между общим ХС и «хорошим ХС» и есть весь «плохой ХС». Чем выше значения коэффициента, тем больше плохого ХС и меньше хорошего, и тем выше риск атероклероза. Этот показатель должен быть в пределах от 2 до 2,5. При коэффициенте атерогенности 3-4 имеется умеренная вероятность развития атеросклероза, при величине более 4 — высокая вероятность. У лиц с сильно выраженным атеросклерозом этот коэффициент может достигать 7 и более. При высоких значениях коэффициента атерогенности требуется малохолестероловая диета и лечение препаратами, снижающими уровень холестерола в крови.

21.3.3. Желчнокаменная болезнь. При увеличении относительной концентрации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот нарушается структура мицелл и создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной, устойчивой в растворе формы, в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшем происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней.



Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестероловой природы, получила название литогенности желчи (от слова lithos — камень). Литогенность желчи можно оценить с помощью биохимических методов исследования. С этой целью в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот (холатов), иногда также определяют содержание фосфатидилхолина. Далее рассчитывают холатно-холестериновый коэффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холестерола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэффициента больше 15. Если полученное значение коэффициента менее 15, желчь считается литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод – постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в течение года может привести к растворению холестеролового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.

ОБНОВЛЕНИЯ

ПРЕДМЕТЫ

О НАС

«Dendrit» — портал для студентов медицинских ВУЗов, включающий в себя собрание актуальных учебных материалов (учебники, лекции, методические пособия, фотографии анатомических и гистологических препаратов), которые постоянно обновляются.

Источник: http://dendrit.ru/page/show/mnemonick/obmen-holesterola-transport-lipidov-krov

Справочник химика 21

Химия и химическая технология

Холестерол эфиры

    Однако, избыток холестерола вреден — атеросклероз — образуются бляшки в сосудах в виде эфиров холестерола. [c.324]



    К третьему типу жидкокристаллических систем относят так называемые холестерические системы (рис. 1.1, в). Они представляют собой в структурном отношении сочетание параллельных нематических слоев, причем направление осей молекул в каждом последующем слое повернуто на определенный угол по отношению к направлению этих осей в предыдущем слое. Таким образом возникает своеобразная спираль, шаг которой может иметь размеры в несколько сотен нм. Эквидистантное расположение параллельных слоев и постоянство шага спирали позволяют формально отнести этот тип структуры к двухмерной, но ориентация молекул в слоях имеет нематический характер, вследствие чего иногда холестерические жидкие кристаллы рассматривают как разновидность нематических. Свое название эта разновидность жидких кристаллов получила от класса веществ, у которых она преимущественно наблюдается, а именно эфиров холестерола (сам холестерол, однако, не дает жидких кристаллов). [c.15]

Источник: http://chem21.info/info//

Холестерин и липиды крови

1. Холестерин и его эфиры

4. Неэтерифицированные жирные кислоты.

Эфир холестерина — это холестерин в соединении с жирной кислотой.



Триглицериды – это липиды, которые в непрофессиональной среде именуют жирами. Триглицерид представляет собой молекулу глицерина и три молекулы жирных кислот.

Глицерин присутствует в большинстве моющих и косметических препаратов и является многоатомным спиртом.

А жирные кислоты – это кислоты органического происхождения, которые включены в формулу жира и обычно обладающие углеводным хвостом (пятнадцать или даже семнадцать атомов углерода).

Фосфолипиды – это сложные липиды, в состав которых входят жирные кислоты, глицерин, фосфорная кислота и азотистый компонент. Эти вещества присутствуют в клеточных оболочках всех живых организмов на планете.

Если фосфолипид, триглицерид или холестерин соединяется с протеином, образуется сложное соединение – липопротеид.



Для устранения из организма излишков холестерина в нем вырабатываются липопротеины высокой плотности. Они эвакуируют холестерин в печень, где тот расщепляется до состояния жирных кислот и выводится в кишечник.

Здоровью может навредить не только собственно холестерин, как комбинация его высокого уровня и малого количества липопротеидов высокой плотности, а также нарушения целостности сосудистой стенки. В связи с этим предпочтительнее удерживать количество холестерина в пределах нормы.

Количество холестерина в крови увеличивается при сахарном диабете, атеросклерозе, недугах печени, гиперхолестеринемии генетического характера.

Устанавливается легкая гиперхолистеринемия при уровне холестерина от 5,2 до 6,5 ммоль\л,

Средняя гиперхолестеринемия при содержании от 6,7 до 7,8 ммоль\л,

Высокая гиперхолестеринемия при содержании в крови более 7,8 ммоль\л.



Увеличивается количество липопротеидов высокой плотности при хроническом алкоголизме.

А уменьшается уровень при лимфогранулематозе, недугах печени, а также при парентеральном получении питательных веществ.

  • Для людей от двадцати до тридцати лет — 2,5
  • Для людей от сорока до шестидесяти лет, не имеющих симптомы атеросклероза – 3,0 – 3,5
  • Для людей с ишемической болезнью сердца выше 4,0.
Читать еще:
Отзывы
Оставить отзыв

Вы можете добавить свои комментарии и отзывы к данной статье при условии соблюдения Правил обсуждения.

Источник: http://www.tiensmed.ru/news/post_new11232.html

Эфир холестерола формула

IX. ХОЛЕСТЕРОЛ: ФУНКЦИИ, ОБМЕН

Холестерол — стероид, характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза — печень. В печени синтезируется более 50% холестерола, в тонком кишечнике%, остальной холестерол синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерола; с пищей поступаетмг (рис. 8-65). Холестерол выполняет много функций: входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства, служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов. Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерола превращаются также в убихинон — компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе гликопротеинов. Холестерол за



Рис. 8-64. Катаболизм гликосфинголипидов. На схеме указаны ферменты, генетические дефекты которых являются причиной наследственных заболеваний — сфинголипидозов.

счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с жирными кислотами. Этерифицированный холестерол преобладает в крови и запасается в небольших количествах в некоторых типах клеток, использующих его как субстрат для синтеза других веществ. Холестерол и его эфиры — гидрофобные молекулы, поэтому они транспортируются кровью только в составе разных типов ЛП. Обмен холестерола чрезвычайно сложен — только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. Всего в обмене холестерола участвует около 300 разных белков. Нарушения обмена холестерола приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний — атеросклерозу. Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения. Атеросклероз — "полигенное заболевание", т.е. в его развитии участвуют многие факторы, важнейшие из которых наследственные. Накопление холестерола в организме приводит к развитию и другого распространённого заболевания — желчнокаменной болезни.

А. Синтез холестерола и его регуляция

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

Сложный путь синтеза холестерола можно разделить на 3 этапа (рис. 8-66). Первый этап заканчивается образованием мевалоната (мевалоновой кислоты). Две молекулы ацетил-КоА конденсируются ферментом тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА.



Рис. 8-65. Фонд холестерола в организме, пути его использования и выведения.

Фермент щдроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза кетоновых тел (см. рис. 8-33). Однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерола — в цитозоле клеток.

Следующая реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой, является регуляторной в метаболическом пути синтеза холестерола. В этой реакции происходит восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с использованием 2 молекул NADPH. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза — гликопротеин, пронизывающий мембрану ЭР, активный центр которого выступает в цитозоль.

На втором этапе синтеза мевалонат превращается в пятиуглеродную изопреноидную структуру, содержащую пирофосфат — изопентенилпирофосфат. Продукт конденсации 2 изопреновых единиц — геранилпирофосфат. Присоединение ещё 1 изопреновой единицы приводит к образованию фарнезилпирофосфата — соединения, состоящего из 15 углеродных атомов. Две молекулы фарнезилпирофосфата конденсируются с образованием сквалена — углеводорода линейной структуры, состоящего из 30 углеродных атомов.

На третьем этапе синтеза холестерола сквален через стадию образования эпоксида ферментом циклазой превращается в молекулу ланостерола, содержащую 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол. На последних этапах синтеза от ланостерола отделяется 3 атома углерода, поэтому холестерол содержит 27 углеродных атомов.



Рис. 8-66. Синтез холестерола. С5 — изопентенилпирофосфат; С1 — Фарнезилпирофосфат. Все атомы углерода холестерола происходят из ацетил-КоА. Сквален — углеводород линейной структуры — превращается ферментом циклазой в ланостерол, содержащий 4 конденсированных кольца и гидроксильную группу. Ланостерол через ряд последовательных реакций превращается в холестерол (I, II, III — этапы синтеза).

У холестерола имеется насыщенная разветвлённая боковая цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, двойная связь в кольце В между атомами углерода в положениях 5 и 6, а также гидроксильная группа в положении 3.

В организме человека изопентенилпирофосфат также служит предшественником убихинона (KoQ) и долихола, участвующего в синтезе гликопротеинов.

В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерифицируется с образованием более гидрофобных молекул — эфиров холестерола. Реакция катализируется внутриклеточным ферментом АХАТ (ацилКоА:холестеролаиилтрансферазой).

Реакция этерификации происходит также в крови в ЛПВП, где находится фермент ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза). Эфиры холестерола — форма, в которой они депонируются в клетках или транспортируются кровью. В крови около 75% холестерола находится в виде эфиров.



Регуляция синтеза холестерола

Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами.

  • Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 8-67). При увеличении соотношения инеулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:
    • фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;
    • фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерола — ацетил-КоА (в результате приёма пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил-КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).

В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфатазы ГМГ-КоА-редуктазы и фосфорилирование киназы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерола в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

Рис. 8-67. Регуляция активности ГМГ-КоА-редуктазы в печени. Холестерол и жёлчные кислоты снижают скорость транскрипции и, таким образом, синтез фермента. Инсулин стимулирует дефосфорилирование, а глюкагон — фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. Инсулин активирует 2 фосфатазы: киназы ГМГ-КоА-редуктазы* и фосфатазу, дефосфорилирующую непосредственно ГМГ-КоА-редуктазу. Глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию 2 фосфатаз и фосфорилирование и активацию киназы ГМГ-КоА-редуктазы.



Конечный продукт метаболического пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез. В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и жёлчные кислоты (как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы (рис. 8-67). Так как молекула ГМГ-КоА-редуктазы существует около 3 ч после синтеза, то ингибирование синтеза этого фермента конечным продуктом метаболического пути (холестеролом) является эффективной регуляцией.

Б. Транспорт холестерола липопротеинам крови

Холестерол транспортируется кровью только в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного холестерола, определяют потоки холестерола между органами и выведение избытка холестерола из организма.

Транспорт экзогенного холестерола

Холестерол поступает с пищей в количествемг/сут, в основном в виде эфиров. После гидролиза, всасывания в составе мицелл, этерификации в клетках слизистой оболочки кишечника эфиры холестерола и небольшое количество свободного холестерола включаются в состав ХМ и поступают в кровь. После удаления жиров из ХМ под действием ЛП-липазы холестерол в составе остаточных ХМ доставляется в печень. Остаточные ХМ взаимодействуют с рецепторами клеток печени и захватываются по механизму эндоцитоза. Затем ферменты лизосом гидролизуют компоненты остаточных ХМ, и в результате образуется свободный холестерол. Экзогенный холестерол, поступающий таким образом в клетки печени, может ингибировать синтез эндогенного холестерола, замедляя скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.



Транспорт эндогенного холестерола в составе ЛПОНП (пре-β-липопротеинов)

Печень — основное место синтеза холестерола. Эндогенный холестерол, синтезированный из исходного субстрата ацетил-КоА, и экзогенный, поступивший в составе остаточных ХМ, образуют в печени общий фонд холестерола. В гепатоцитах триацилглицеролы и холестерол упаковываются в ЛПОНП. В их состав входят, кроме того, апопротеин В-100 и фоефолипиды. ЛПОНП сек-ретируются в кровь, где получают от ЛПВП апопротеины Е и С-IIВ крови на ЛПОНП действует ЛП-липаза, которая, как и в ХМ, активируется апоС-II гидролизует жиры до глицерола и жирных кислот. По мере уменьшения количества ТАГ в составе ЛПОНП они превращаются в ЛППП. Когда количество жиров в ЛППП уменьшается, апопротеины С-II реносятся обратно на ЛПВП. Содержание холестерола и его эфиров в ЛППП достигает 45%; часть этих липопротеинов захватывается клетками печени через рецепторы ЛПНП, которые взаимодействуют и с апоЕ и с апоВ-100.

Транспорт холестерола в составе ЛПНП. Рецепторы ЛПНП

На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% холестерола и его эфиров. Апопротеины Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным апопротеином в ЛПНП служит апоВ-100. Апопротеин В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь холестерола. ЛПНП — основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

Рецептор ЛПНП — сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть (рис. 8-68).

Рецепторы ЛПНП синтезируются в ЭР и аппарате Гольджи, а затем экспонируются на поверхности клетки, в специальных углублениях, выстланных белком клатрином. Эти углубления называют окаймлёнными ямками (рис. 8-69). Выступающий на поверхность N-концевой домен рецептора взаимодействует с белками апоВ-100 и апоЕ; поэтому он может связывать не только ЛПНП, но и ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апопротеины. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности: например, на одной клетке фибробласта имеется отдорецепторов.

Из этого следует, что холестерол поступает в клетки из крови в основном в составе лпнп.

Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП.

В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т3), полрвые гормоны. Они увеличивают образование рецепторов ЛПНП, а глюкокортикоиды

Рис. 8-68. Структура рецептора ЛПНП. Белок-рецептор состоит из 5 доменов. N — концевой домен, непосредственно связывает ЛПНП. Два других домена (связаны с олигосахаридами), выступающих на поверхности клетки, обеспечивают необходимую конформацию N-концевого домена ЛПНП.

(в основном кортизол) уменьшают. Эффекты инсулина и Т3, вероятно, могут объяснить механизм гиперхолестеролемии и увеличение риска атеросклероза при сахарном диабете или гипотиреозе.

Другие пути поступления холестерола в клетки

Кроме рецепторов ЛПНП, на поверхности клеток многих органов (печени, мозга, плаценты) имеется другой тип рецептора, называемый "белком, сходным с рецептором ЛПНП". Этот рецептор взаимодействует с апоЕ и захватывает ремнантные (остаточные) ХМ и ЛППП. Основной функцией этих рецепторов, вероятно, является "очистка" плазмы крови от ремнантных частиц. Так как ремнантные частицы содержат холестерол, этот тип рецепторов также обеспечивает поступление его в ткани.

Кроме поступления холестерола в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество холестерола поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и других ЛП при их контакте с мембранами клеток.

Роль ЛПВП в обмене холестерола

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в так называемом "обратном транспорте холестерола". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде "незрелых липопротеинов" — предшественников ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Предшественники ЛПВП пракгически не содержат холестерола и ТАГ и в крови обогащаются холестеролом, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса холестерола в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитишхолестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает холестерол, имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерола. Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолита

Рис. 8-69. Синтез рецепторов ЛПНП и их последующие превращения. После взаимодействия ЛПНП с рецептором (1) окаймлённые ямки вместе с рецептором и ЛПНП поглощаются по механизму эндоцитоза (2). В образовавшейся эндосоме снижается значение рН за счёт работы протонного насоса, использующего энергию АТФ. При снижении рН рецепторы ЛПНП отделяются от ЛПНП (3), и большая часть рецепторов возвращается в плазматическую мембрану (5). Таким образом, рецепторы ЛПНП могут многократно использоваться клеткой. После удаления рецептора ЛПНП эндосомы сливаются с лизосомами, и гидролитические ферменты лизосом расщепляют компоненты эндосом (4). В результате освобождается холестероп, который может, быть использован для формирования структуры мембран, в клетках печени для синтеза жёлчных кислот, в клетках эндокринной системы для синтеза стероидных гормонов.

(лецитина) на гидроксильную группу холестерола. Реакция активируется апопротеином A-I, входящим в состав ЛПВП.

Гидрофобная молекула, эфира холестерола перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, частицы ЛПВП обогащаются эфирами холестерола. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или "зрелые ЛПВП". ЛПВП3 частично обменивают эфиры холестерола на триацилглицеролы, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ (рис. 8-70). В этом переносе участвует "белок, переносящий эфиры холестерина" (он также называется aпoD). Таким образом, часть эфиров холестерола переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП3 за счёт накопления триацилглицеролов увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП2. ЛПОНП под действием ЛП-липазы превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП. ЛПНП и ЛППП захватываются клетками через рецепторы ЛПНП.

Рис. 8-70. Роль ЛПВП и ЛПНП в обратном транспорте холестерола в печень. Незрелые ЛПВП-предшественники обогащаются холестеролом, который поступает в ЛПВП при участии фермента ЛХАТ с поверхности клеток и других липопротеинов, содержащих холестерол. Незрелые ЛПВП, обогащаясь холестеролом, превращаются в ЛПВП3 — частицы сферической формы и большего размера. ЛПВП3 обменивают эфиры холестерола на триацилглицеролы, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП при участии "белка, переносящего эфиры холестерола"*. ЛПВП3 превращается в ЛПВП2, размер которых увеличивается за счёт накопления триацилглицеролов. ЛПОНП и ЛППП под действием ЛП-липазы превращаются в ЛПНП, которые доставляют холестерол в печень. Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апоА-I. На поверхности клеток печени фосфолипиды и триацилглицеролы ЛППП, ЛПВП2 гидролизуются печёночной ЛП-липазой**, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии холестерола в гепатоциты. ЛПВП2 в результате этого опять превращаются в ЛПВП3 и возвращаются в кровоток. X — холестерол, ЭХ — эфиры холестерола, ФЛ — фосфолипиды, ЛХАТ — лецитин-холестеролацилтрансфераза, А-I — апопротеин, активатор ЛХАТ.

Таким образом, холестерол из всех тканей возвращается в печень в основном в составе ЛПНП, но в этом участвуют также ЛППП и ЛПВП2. Практически весь холестерол, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и уже из этого органа выделяется в виде производных с фекалиями. Путь возвращения холестерола в печень называют "обратным транспортом" холестерола.

Выведение холестерола из организма

Структурная основа холестерола — кольца циклопентанпергидрофенантрена — не может быть расщеплена до СО2 и воды, как другие органические компоненты, поступающие с пищей или синтезированные в организме. Поэтому основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот.

Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма.

Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул — холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями,

В. Cинтез желчных кислот из холестерола и его регуляция

Жёлчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. Часть жёлчных кислот в печени подвергается реакции конъюгации — соединения с гидрофильными молекулами (глицином и таурином). Жёлчные кислоты обеспечивают эмульгирование жиров, всасывание продуктов их переваривания и некоторых гидрофобных веществ, поступающих с пищей, например жирорастворимых витаминов и холестерола. Жёлчные кислоты также всасываются, через юротную вену попадают опять в печень и многократно используются для эмульгирования жиров. Этот путь называют энтерогепатической циркуляцией жёлчных кислот.

В организме за сутки синтезируетсямг жёлчных кислот. Первая реакция синтеза — образование

Рис. 8-71. Синтез первичных жёлчных кислот и его регуляция. В процессе синтеза жёлчных кислот холестерол подвергается гидроксилированию, восстановлению двойной связи в положениях 5 и 6 и окислению боковой цепи. Образуется 2 типа жёлчных кислот: одна с гидроксильными группами в положениях 3 и 7, другая — с гидроксильными группами в положениях 3,7,12.

7-α-гидроксихолестерола — является регуляторной. Фермент 7-α-гидроксилаза, катализирующий эту реакцию, ингибируется конечным продуктом — жёлчными кислотами. 7-α-Гидроксилаза представляет собой одну из форм цитохрома Р450 и использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода из О2 включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию 2 видов жёлчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой (рис. 8-71), которые называют "первичными жёлчными кислотами".

Конъюгирование жёлчных кислот

Конъюгирование — присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул.

Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот — производных КоА (рис. 8-72).

Рис. 8-72. Конъюгация жёлчных кислот в печени и разрушение в кишечнике. А — продукты конъюгации обладают лучшими детергентными свойствами, так как снижается константа диссоциации, и молекулы полностью диссоциированы при рН 6 в кишечнике. Конъюгации подвергаются холевая и хенодезоксихолевая кислоты; Б — в кишечнике небольшое количество жёлчных кислот под действием ферментов бактерий превращаются в литохолевую и дезоксихолевую кислоты.

Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты).

Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено.

Энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот. Превращения жёлчных кислот в кишечнике

Продукты гидролиза жиров всасываются в основном в верхнем отделе тонкого кишечника, а соли жёлчных кислот — в подвздошной кишке. Около 95% жёлчных кислот, попавших в кишечник, возвращается в печень через воротную вену, затем опять секретируются в жёлчь и повторно используются в эмульгировании жиров (рис. 8-73). Этот путь жёлчных кислот называют энтерогепатической циркуляцией. В сутки всего реабсорбируетсяг солей жёлчных кислот, так как в организме имеется 2-4 г жёлчных кислот, и каждая молекула жёлчной кислоты проходит этот крут 6-8 раз.

Часть жёлчных кислот в кишечнике подвергается действию ферментов бактерий, которые отщепляют глицин и таурин, а также гидроксильную группу в положении 7 жёлчных кислот. Жёлчные кислоты, лишённые этой гидроксильной группы, называют вторичными. Вторичные жёлчные кислоты: дезоксихолевая, образующаяся из холевой, и литохолевая, образующаяся из дезоксихолевой, хуже растворимы, медленнее всасываются в кишечнике, чем первичные жёлчные кислоты. Поэтому с фекалиями в основном удаляются вторичные жёлчные кислоты. Однако реабсорбированные вторичные жёлчные кислоты в печени опять превращаются в первичные и участвуют в эмульгировании жиров. За сутки из организма выводитсямг жёлчных кислот. Путь выведения жёлчных кислот одновременно служит и основным путём выведения холестерола из организма. Для восполнения потери жёлчных кислот с фекалиями в печени постоянно происходит синтез жёлчных кислот из холестерола в количестве, эквивалентном выведенным жёлчным кислотам. В результате пул жёлчных кислот (2-4 г) остаётся постоянным.

Рис. 8-73. Энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот. Светлые кружки — мицеллы жёлчи; тёмные кружки — смешанные мицеллы жёлчи и продуктов гидролиза триацил-глицеролов.

Регуляция синтеза жёлчных кислот

Регуляторные ферменты синтеза жёлчных кислот (7-α-гидроксилаза) и холестерола (ГМГ-КоА-редуктаза) ингибируются жёлчными кислотами. В течение суток активность обоих ферментов меняется сходным образом, т.е. увеличение количества жёлчных кислот в печени приводит к снижению синтеза как жёлчных кислот, так и холестерола. Возвращение жёлчных кислот в печень в процессе энтерогепатической циркуляции оказывает

важное регуляторное действие; прерывание циркуляции приводит к активации 7-α-гидроксилазы и увеличению захвата холестерола из крови. Этот механизм лежит в основе одного из способов снижения конценграции холестерола в крови при лечении гиперхолестеролемии. В этом случае используют препараты, адсорбирующие в кишечнике холестерол и жёлчные кислоты и препятствующие их всасыванию.

Регуляция 7-α-гидроксилазы осуществляется и другими механизмами:

  • фосфорилированием/дефосфорилированием, причём активна фосфорилированная форма, в отличие от ГМГ-КоА-редуктазы;
  • изменением количества фермента; холестерол индуцирует транскрипцию гена, а жёлчные кислоты репрессируют. На синтез 7-α-гидроксилазы влияют гормоны: тиреоидные гормоны индуцируют синтез, а эстрогены — репрессируют. Такое влияние эстрогенов на синтез жёлчных кислот объясняет, почему желчнокаменная болезнь встречается у женщин в 3-4 раза чаще, чем у мужчин.

Г. Желчнокаменная болезнь

Желчнокаменная болезнь — патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол.

Выделение холестерола в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерола в жёлчи в мицеллярном состоянии (табл. 8-9).

У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена. В результате

Таблица 8-9. Компоненты жёлчи

синтез холестерола увеличен, а синтез жёлчных кислот из него замедлен, что приводит к диспропорции количества холестерола и жёлчных кислот," секретируемых в жёлчь.

Если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым. Иногда он пропитывается билирубином — продуктом распада тема, белками и солями кальция. Камни, образующиеся в жёлчном пузыре, могут состоять только из холестерола (холестериновые камни) или из смеси холестерола, билирубина, белков и кальция. Холестериновые камни обычно белого цвета, а смешанные камни — коричневого цвета разных оттенков. Причин, приводящих к изменению соотношения жёлчных кислот и холестерола, в жёлчи много: пища, богатая холестеролом, гиперкалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.

Если камни начинают перемещаться из жёлчного пузыря в жёлчные протоки, то они вызывают спазм жёлчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление жёлчи в кишечник, жёлчные пигменты проходят через мембраны гепатоцитов в сторону синусоидов и попадают в кровь, что приводит к развитию об-турационной (подпечёночной желтухи).

Лечение желчнокаменной болезни. В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в жёлчный пузырь, эта жёлчная кислота постепенно растворяет осадок холестерола (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.

Д. Дислипопротеинемии. Гиперхолестеролемия и развитие атеросклероза

Дислипопротеинемии — нарушения обмена ЛП крови и, соответственно, нарушения обмена ли-пидов, транспортируемых ЛП. Дислипопротеинемии проявляются чаще всего повышением концентрации либо одного типа ЛП, либо сочетанным увеличением содержания нескольких типов ЛП.

В настоящее время имеется несколько классификаций дислипопротеинемий. Основная классификация представлена в табл. 8-10.

Наиболее распространены нарушения обмена холестерола и триацилглицеролов.

Нарушения обмена холестерола чаще всего приводят к гиперхолестеролемии и последующему развитию атеросклероза. При атеросклерозе происходит образование на стенках артерий так называемых атеросклеротических бляшек, представляющих собой в основном отложения холестерола. Атеросклеротические бляшки разрушают клетки эндотелия сосудов, и в таких местах часто образуются тромбы. Атеросклероз — полигенное заболевание. Одна из основных причин развития атеросклероза — нарушение баланса между поступлением холестерола с пищей, его синтезом и выведением из организма. Выведение холестерола ограничено, не превышает 1,2-1,5 г/сут, а поступление с пищей при неправильном питании может превысить этот барьер, поэтому с возрастом постепенно происходит накопление холестерола в организме. Важным фактором развития атеросклероза являются генетические дефекты белков и ферментов, участвующих в обмене холестерола.

Гиперхолестеролемия. Роль алиментарных факторов в развитии гиперхолестеролемии

Концентрация холестерола в крови взрослых людей составляет 200±50 мг/дл (5,2±1,2 ммоль/л) и, как правило, увеличивается с возрастом. Превышение нормальной концентрации холестерола в крови называют гиперхолестеролемией.

Гиперхолестеролемия часто развивается вследствие избыточного поступления холестерола с пищей, а также углеводов и жиров. Гиперкалорийное питание — один из распространённых факторов развития гиперхолестеролемии, так как для синтеза холестерола необходимы только ацетил-КоА, АТФ и NADPH. Все эти субстраты образуются при окислении глюкозы и жирных кислот, поэтому избыточное поступление этих компонентов пищи способствует развитию гиперхолестеролемии. В норме поступление холестерола с пищей снижает синтез собственного холестерола в печени, однако с возрастом эффективность регуляции у многих людей снижается.

Таблица 8-10. Дислипопротеинемий

Гиперхолестеролемия, гипертриглицеролемия, ранний атеросклероз, ксантоматоз

Избыточная продукция ЛПОНП как результат гиперинсулинемии

Атеросклероз, снижение толерантности к глюкозе, ксантоматоз

Правильное питание в течение всей жизни — важнейший фактор профилактики гаперхолестеролемии. Доказана корреляция между увеличением концентрации холестерола в плазме крови и смертностью от заболеваний ССС — инфаркта миокарда и инсульта, развивающихся в результате атеросклероза (рис. 8-74).

Рис. 8-74. Корреляция между концентрацией холестерола в крови и смертностью от заболеваний ССС на 1000 мужчин.

Ген рецептора ЛПНП: структура и типы мутаций

Наследственные факторы играют важную роль в предрасположенности к развитию атеросклероза. Наиболее часто встречаются мутации в структуре гена рецептора ЛПНП.

Ген рецептора ЛПНП находится в хромосоме 19 и состоит из 18 экзонов (рис. 8-75). Различные группы экзонов кодируют различные домены в составе этого белка. Мутации в этом гене подробно изучены и разделены на 4 класса.

Первый класс мутаций, наиболее распространённый, приводит к полному отсутствию рецептора; второй класс мутаций характеризуется тем, что рецептор синтезируется, но не может транспортироваться на поверхность клетки; третий класс мутаций соответствует ситуации, когда рецептор транспортируется на поверхность клеток, но не связывает ЛПНП; четвёртый класс мутаций — рецептор связывает ЛПНП, но не происходит эндоцитоз. Изменения структуры рецепторов ЛПНП в результате всех типов мутаций приводит к гиперхолестеролемии; так как ЛПНП не захватываются клетками, и холестерол в составе ЛПНП накапливается в крови.

Любой дефект рецептора ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к развитию наиболее распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии. Причиной этого аутосомно-доминантного заболевания выступают указанные выше мутации в гене рецептора ЛПНП. Гетерозиготы, имеющие один нормальный ген, а другой дефектный, встречаются с частотой 1:500 человек, у некоторых народностей Африки — даже 1:100 человек. Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток у гетерози-гот снижено вдвое, а концентрация холестерола в плазме, соответственно, вдвое повышается. У гетерозигот концентрация холестерола в крови влет достигаетмг/дл, что приводит к выраженному атеросклерозу и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта. Гомозиготы встречаются редко — 1:человек. Концентрации холестерола и ЛПНП в крови таких больных уже в раннем детском возрасте увеличены в 5-6 раз. ЛПНП захватываются макрофагами путём фагоцитоза. Макрофаги, нагруженные избытком холестерола и других лигшдов, содержащихся в ЛПНП, откладываются в коже и даже сухожилиях, образуя так называемые ксантомы. Холестерол откладывается также и в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5-6 лет. Лечение данной формы заболевания проводят путём удаления ЛПНП из крови с помощью плазмафереза, но наиболее радикальный метод лечения — трансплантация печени. Печень донора с нормальным количеством рецепторов ЛПНП существенно понижает концентрацию холестерола в крови и предотвращает раннюю смерть от атеросклероза.

Кроме генетических дефектов рецептора ЛПНП, причинами гиперхолестеролемии и, следовательно, атеросклероза являются наследственные дефекты в структуре апоВ-100, а также

Рис. 8-75. Типы мутаций в гене белка-рецептора ЛПНП. Экзоны представлены тёмными прямоугольниками, интроны — линиями, соединяющими экзоны. На рисунке показаны типы мутаций: ↔ — делеция, • — нонсенс-мутация, ■ — миссенс-мутация; кb — тысячи оснований.

повышенные синтез или секреция апоВ-100 в случае семейной комбинированной гиперли-пидемии, при которой в крови повышены концентрации и холестерола и триацилглицеролов.

Химическая модификация липидов и белков ЛПНП и рецепторов ЛПНП

Изменение нормальной структуры липидов и белков в составе ЛПНП делает их чужеродными для организма и поэтому более доступными для захвата фагоцитами. Например, активация свободнорадикального окисления липидов приводит к изменению не только структуры липидов в липопротеинах, но и структуры апоВ-100. Другим фактором, изменяющим структуру как ЛПНП, так и рецептора ЛПНП, является неферментативное гликозилирование белков, происходящее при увеличении концентрации глюкозы в крови при сахарном диабете. Модифицированные ЛПНП поглощаются макрофагами с участием "скевенджер-рецепторов" (рецепторов-мусорщиков).

Молекулярные механизмы патогенеза атеросклероза

Развитие атеросклероза проходит несколько стадий (рис. 8-76).

Процесс начинается с повреждения эндотелия сосудов, причём повреждение может иметь различные механизмы. Важнейший механизм — повреждение эндотелия за счёт изменённой структуры ЛПНП, например в результате активации свободнорадикального ПОЛ в составе ЛПНП; повреждение провоцируется свободными радикалами, образующимися в процессе метаболизма или поступающими извне. В ходе ПОЛ в ЛПНП изменяется не только структура самих липидов, но и нарушается структура апопротеинов. Окисленные ЛПНП захватываются макрофагами через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не регулируется количеством поглощённого холестерола, как в случае его поступления в клетки через специфические рецепторы, поэтому макрофаги перегружаются холестеролом и превращаются в "пенистые клетки", которые проникают в субэндотелиальное пространство. Это приводит к образованию жировых полосок в стенке кровеносных сосудов. На этой стадии эндотелий сосудов может сохранять свою структуру. При увеличении количества "пенистых клеток" происходит повреждение эндотелия сосудов. В норме клетки эндотелия секретируют простагландин I2 (простациклин I2), который ингибирует агрегацию тромбоцитов. При повреждении клеток эндотелия тромбоциты активируются. Во-первых, они секретируют тромбоксан А2 (ТХ А2, который стимулирует агрегацию тромбоцитов, что может привести к образованию тромба в области атеросклеротической бляшки; во-вторых, тромбоциты начинают продуцировать пептид — тромбоцитарный фактор роста, стимулирующий пролиферацию ГМК. ГМК мигрируют из медиального слоя во внутренний слой артериальной стенки и способствуют таким образом росту бляшки. Далее происходит прорастание бляшки фиброзной тканью (коллагеном,

Рис. 8-76. Развитие атеросклеротической бляшки в клетках эндотелия кровеносных сосудов.

эластином); клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а холестерол откладывается в межклеточном пространстве. На этой стадии в центре бляшки образуются даже холестериновые кристаллы. На последних стадиях развития бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. В области бляшки часто образуются тромбы, перекрывающие просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения в соответствующем участке ткани и развитию инфаркта. Чаще всего атеросклеротические бляшки развиваются в артериях миокарда, поэтому наиболее распространённое заболевание, развивающееся в результате атеросклероза, — инфаркт миокарда.

Биохимические основы лечения атеросклероза и предупреждения развития инфаркта миокарда

Важным лечебным фактором, снижающим риск развития гиперхолестеролемии и атеросклероза, является гипокалорийная и гипохолестериновая диета. Поступление холестерола с пищей не должно превышать 300 мг/сут (табл. 8-11).

Холестерол — стероид животного происхождения, поэтому он поступает в организм при употреблении животных жиров и жирного мяса. Растительная пища не содержит холестерола, поэтому у людей среднего и старшего возраста она должна составлять основу рациона.

К лечебным и профилактическим факторам относят обогащение пищи полиеновыми жирными кислотами семейства ω-3, уменьшающими риск тромбообразования. Ненасыщенные жирные кислоты способствуют более быстрому выведению холестерола из организма, хотя механизм этого явления до конца не выяснен. В то же время доказано, что полиеновые кислоты подавляют синтез тромбоцитарного фактора роста и таким образом замедляют развитие атеросклеротической бляшки.

Витамины С, Е, А, обладающие антиоксидантными свойствами, ингибируют перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов в ЛПНП и поддерживают нормальную структуру липидов ЛПНП и их метаболизм.

Однако меры по исправлению диеты недостаточны при лечении выраженной гиперхолестеролемии и атеросклерозе. Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное.

Один из принципов лечения — "размыкание" цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Для этого используют лекарства типа холестирамина — полимера, который в кишечнике адсорбирует жёлчные кислоты, выделяется с фекалиями и таким образом уменьшает возврат жёлчных кислот в печень. В печени увеличивается

Таблица 8-11. Основы диеты, снижающей количество холестерола и жиров в организме человека

35-40 г/сут клетчатки и пектинов растений

Полиненасыщенные (7-10% энергии)

Рис. 8-77. Образование активной формы мевакора.

захват холестерола из крови для синтеза новых жёлчных кислот. Препараты типа холестирамина называют секвестрантами жёлчных кислот.

Наиболее эффективные препараты, применяемые при лечении атеросклероза, — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Эти препараты — антибиотики, например мевакор, в печени трансформируются в активную форму (рис. 8-77) и эффективно ингибируют регуляторный фермент биосинтеза холестерола. Такие препараты могут практически полностью подавить синтез собственного холестерола в организме. В этих условиях печень увеличивает захват холестерола из крови. Для этого в клетках печени почти вдвое увеличивается синтез белков-рецепторов Л ПНП и, соответственно, увеличивается захват ЛПНП из крови. Таким образом концентрация холестерола в крови даже у больных с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеролемии может быть доведена практически до нормы.

Лекарственные препараты — фибраты (клофибрат, фенофибрат) — ускоряют катаболизм ЛПОНП, активируя ЛП-липазу. Эти препараты также активируют окисление жирных кислот в печени, уменьшая тем самым синтез триацилглицеролов и эфиров холестерола и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью. Клофибрат индуцирует синтез ферментов пероксисом, способных окислять жирные кислоты. Фибраты обычно применяют при сочетании гипертриглицеролемии и гиперхолестеролемии. Для эффективного лечения атеросклероза применяют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.

Источник: http://www.biochemistry.ru/biohimija_severina/B5873Part66-439.html